一个人失去意识、失去感觉、失去行为与语言沟通的能力,还拥有什么?有人因为脑伤、药物中毒或其他因素变成植物人,除了保留一些本能的神经反射和基本的新陈代谢外,没有了任何意识和思维能力。
那么植物人醒来的几率究竟有多大?真正的植物人,特别是持续植物状态的病人醒过来是非常困难的。一旦持续植物状态超过数月,很少有好转,无人能完全恢复,但并不是没有植物人苏醒的例子。
德国慕尼黑大学医学院免疫研究所所长Rudolf Wank教授曾在《Journal of Medical Case Reports》上发表了第一篇关于经活化的T细胞治疗昏迷后持续性植物人的案例。
报告中这位82岁的白人妇女在第一次中风9年后进入深度睡眠状态,并已持续了7个月。病人无法与人接触,几乎没有任何声音迹象,四肢只能被动地移动。
研究人员从她的外周血中分离出免疫细胞后,用OKT3抗CD3抗体体外激活T淋巴细胞。受刺激的T淋巴细胞激活其他免疫细胞,主要是单核细胞和树突状细胞,并产生神经活性物质,然后将这些在体外激活的免疫细胞注射给病人。
第一次注射后,病人根据指示睁开了眼睛,并根据要求的方向移动目光。此外,病人能跟随进入房间的人并转动头部(如上图,第一个月)。其他运动功能的改善要慢一些,但是病人能够自己改变她在床上的侧卧位置。6周后,她可以用偏瘫一侧的手抓住床的扶手(如上图,第二个月)。在开始免疫细胞治疗6个月后,病人开始吞咽反射训练,并很快可以独立吞咽,同时护士观察到她在刷牙时独立地移动舌头。病人还用双手握了她孙子的手很长一段时间,看着孩子们,虽然并不能确定她是否认出了他们。
该研究认为自体活化免疫细胞治疗本案例的成功是由于活化免疫细胞产生的神经营养因子3(NT-3)、脑源性神经营养因子(BDNF)等神经活性物质所致。由于这些神经活性物质能增强神经元释放神经递质,从而可能“重启”或改善突触活动,同时在中枢神经系统还观察到BDNF参与周围神经损伤的修复。
而在进行该项临床研究的三年前,Rudolf Wank教授发表的《 Clonally Restricted Production of the Neurotrophins Brain-Derived Neurotrophic Factor and Neurotrophin-3 mRNA by Human Immune Cells and Th1/Th2-Polarized Expression of Their Receptors》就证实了人类免疫细胞能分泌NT-3、BDNF,并表达其特异性受体trkB和trkC。
该研究认为:当神经系统受到破坏时,分泌神经营养素的免疫细胞可能在产生自分泌和旁分泌的局部微环境中表现出自分泌和旁分泌作用,即IL-2刺激Th1细胞表达trkB,从而减少trkB受体表达所需的BDNF,血清中BDNF上升;IL-4促进Th2细胞增强NT-3的表达,也会抑制Th1细胞活性。Th1/Th2在体内处于动态平衡,通过调节神经营养系,影响中枢神经系统的神经元突触活性,从而进行神经修复。
Th1/Th2的平衡是维持机体处于健康状态的重要机制之一,一旦此平衡被打破,将可能引起异常的免疫应答,出现病理状态。由此证明神经类疾病患者脑脊液中IL-2浓度升高的重要性,IL-2和IL-4的浓度水平,对神经类疾病用药后的预后和是否复发有参考价值。
随后,Rudolf Wank教授学术传承人、德国慕尼黑大学人类生物学博士古松海带领赛德特生物专家团队依照此方向进一步研究,发明了NEIC细胞并于2017年将其应用于长期植物人状态唤醒获得成功。
(NEIC细胞:经特殊途径激活形成的T细胞,能够分泌大量NGF、NT-3/NT-4、BDNF等神经因子,这些神经因子能促进神经系统的恢复,同时该细胞还具有和神经细胞类似的神经递质受体能够起到的调节神经功能的作用)
据不完全统计,我国每年因各种原因新增加植物人患者近10万人。这就意味着每年有10万人的身体和意识分离在两个世界,他们活着却未醒来;每年有10万个家庭要面临沉重的经济负担和精神打击,他们没有失去亲人却也无法继续拥有。目前应用于植物人治疗的方法包括物理治疗、高压氧治疗、亲情疗法、中医和利用各式刺激以促醒。而在医院中发生心脏停搏后出现植物人状态的病例中,只有10%~15%能恢复意识,在医院外发生心脏停搏者能恢复意识的不超过5%。
赛德特生物正与多家三甲医院合作开展NEIC细胞临床功效的安全性评价和有效性验证,加快NEIC细胞疗法顺利通过认证。NEIC细胞若能成功应用,将会为植物人——这样一个熟悉但却被遗忘的群体,带来重生的希望。
参考资料:
1.Responsiveness of a patient in a persistent vegetative state after a coma to weekly injections of autologous activated immune cells: a case report,Fellerhoff et al. Journal of Medical Case Reports 2012, 6:6
2.Prajwal Rajappa, William S. Cobb, Emma Vartanian et al. Malignant Astrocytic Tumor Progression Potentiated by JAK-mediated Recruitment of Myeloid Cells. Clinical Cancer Research, Published OnlineFirst March 31, 2017.
3.Movahedi eT al. A single-cell aTlas of mouse brain macrophages reveals unique TranscripTional idenTiTies shaped by onTogeny and Tissue environmenT, NaTure Neuroscience 2019.
4.Cutting Edge: Clonally Restricted Production of the Neurotrophins Brain-Derived Neurotrophic Factor and Neurotrophin-3 mRNA by Human Immune Cells and Th1/Th2-Polarized Expression of Their Receptors,Michal Besser and Rudolf Wank,J Immunol June 1, 1999, 162 (11) 6303-6306.